הנאום יוצא מתוך הנחות היסוד התאולוגיות שרווחו בזמנו ומתוך הפילוסופיה האריסטוטלית, לפיה לכל יש קיים « מצב טבעי » אליו הוא שואף. פיקו מוציא מכלל זה את האדם, כיישות ייחודית לה ניתן חופש בחירה.
פיקו פותח במוסכמה ש »האדם הוא נזר הבריאה » ומנסה לברר מדוע. לפי דבריו, בבריאה אמר האלוהים לאדם, לאחר שברא אותו, מתוך « נדיבות האל האינסופית »:
לא מושב מוגדר גם לא חזות מסוימת ושי מיוחד העניקו לך, הו אדם, למען תוכל להשיג כל דבר אשר בו חפצת בתודעתך, ברצונך וברגשותיך. וכך הדבר הזה שלך יהיה. טבעם המוגדר מראש של היצורים האחרים תחום בתוך גבולותיהם של חוקים שאנו קבענו. ואילו אתה, שלא תיאלץ להיות נתון בתוך שום סייג, לפי בחירתך – והלוא לשלטון בחירה זו נתתיך – תקבע אתה עצמך את מהות טבעך.